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虽然吉三代的效果比较好，但是“是药三分毒”，吉三代在治疗的过程中，也会出现一定的不良反应
吉三代是由索菲布韦和维帕他韦经比例调配研制成的复合制剂，是丙肝病毒核苷酸类似物NS5B和NS5A的聚合酶抑制剂，在临床试验中具有良好的耐受性。其对人体产生的不良反应较小。主要表现为头痛；疲劳；低血铁（贫血）；恶心；失眠；腹泻；体弱；皮疹。
在ASTRAL-1中用吉三代治疗12周的受试者大于或等于5%观察到的不良反应，所有等级包括头痛（22%），疲劳（15%），恶心（9%），乏力（5 %）和失眠（5%）。接受经历这些不良反应的吉三代的受试者中79%的患者有轻度轻度的不良反应（1级）。除了虚弱之外，与使用吉三代治疗的受试者相比，使用安慰剂治疗的受试者中，这些不良反应发生的频率相似或更频繁（分别为安慰剂组和吉三代组3%，对照组为5%）。